肺癌是全球癌症死亡率最高的惡性腫瘤，也是國人十大癌症排名首位，其中肺腺癌(Lung Adenocarcinoma)是肺癌最常見的亞型，約佔所有肺癌病例的40%至50%。肺腺癌的發生與表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR)突變、KRAS突變、ALK融合基因等多種基因異常密切相關，因此肺癌基因定序可以提供臨床醫師重要資訊來決定標靶治療方式，然而過去臨床上不管是單一使用EGFR抑制劑或是結合免疫抗體療法PD-L1抑制劑來達到雙重毒殺肺腫瘤的策略卻未得到預期的效果，顯示肺腺癌細胞增癌化增生的調控路徑仍有許多未解之謎。 國家衛生研究院免疫醫學研究中心林文傑副研究員團隊利用生物資訊技術分析美國癌症基因圖譜公開的肺腺癌資料庫，發現雙特異性去磷酸酶(Dual-specificity Phosphatase)家族的DUSP22蛋白在肺腺癌細胞中的低表現量，與肺腺癌的病理分期及肺腺癌病患的低預後存活率呈顯著正相關。研究團隊利用細胞及動物模式證實，DUSP22會透過去磷酸化負面調控EGFR與其下游訊息傳遞路徑，進而抑制肺癌細胞增殖，存活與侵襲能力，並進一步阻止腫瘤進展。此發現不僅加深了對肺腺癌惡性演變分子機制的理解，也為未來精準標靶治療提供了嶄新方向。 過去研究顯示，DUSP22主要參與細胞生長訊息傳遞調控，特別是細胞外訊息調節蛋白激酶(ERK1/2)路徑。研究團隊在細胞實驗中發現，DUSP22大量表現的肺腺癌細胞生長顯著受到抑制，EGFR及其下游的ERK1/2活性皆顯著下降；而在缺乏DUSP22的肺腺癌細胞中發現EGFR激酶異常持續活化， 顯示DUSP22是透過將EGFR激脢去磷酸化來抑制肺腺癌細胞生長與惡性演變。重要的是，缺乏DUSP22的肺腺癌細胞對EGFR的酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs，epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors)敏感度顯著上升，顯示缺乏DUSP22的肺腺癌細胞對此途徑訊息高度依賴，因此DUSP22低表現的肺腺癌病患可考慮採用EGFR-TKI作為治療策略，而DUSP22表現量高低有潛力作為預測EGFR-TKI治療的標幟分子。 研究團隊在DUSP22基因剃除的動物實驗中發現，缺少DUSP22時肺腫瘤長得更快，老鼠存活時間也變短；缺少DUSP22，除了EGFR活性上升，PD-L1免疫檢查分子也會增加，過去研究證實PD-L1的增加會誘發免疫細胞走向耗弱的途徑，使癌細胞躲過免疫攻擊。同時也觀察到，缺少DUSP22時間質表皮轉化因子受體(c-Met，又稱肝細胞生長因子受體)也會被活化，而c-Met的活化讓肺癌細胞更具侵襲性。利用藥物個別抑制EGFR活性(艾瑞莎)與c-Met活性(癌必定)，肺癌細胞的侵襲性和PD-L1都降低了，這證實DUSP22不只控制EGFR，還進一步影響下游c-Met和PD-L1，扮演調控癌細胞增生與侵襲性的守門員角色。由於EGFR與c-Met激酶活性抑制都會造成免疫阻斷標靶PD-L1表現下降，造成抗體治療找不到標靶，因此結合EGFR和PD-L1抑制劑的臨床試驗無法產生合併治療的增效作用，也代表治療用藥策略需要考慮分子間的相互調控關係。 DUSP22的表現高低變化可能與肺癌的惡性程度、治療反應及預後有高度相關，可作為診斷，治療策略或預測疾病進展的重要標幟分子。而DUSP22可以同時抑制EGFR與ERK1/2兩種激酶的活性，在已產生抗藥性的肺腺癌細胞及動物實驗中，提高DUSP22表現量都可以有效抑制艾瑞莎抗藥性的肺腺癌生長，代表同時抑制EGFR與ERK1/2兩種激酶標靶是有潛力治療產生抗藥性肺腺癌的策略。未來規劃持續探索DUSP22在肺癌治療抗藥性、腫瘤微環境及癌症轉移機制中的具體角色，期望未來能將此發現轉化為可應用於臨床的新穎治療策略。
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